Els àcids hidroxàmics es poden preparar mitjançant la reacció directa dels àcids carboxílics amb la hidroxilamina. Aquest mètode es realitza normalment en condicions àcides o bàsiques; l'àcid carboxílic proporciona el grup carbonil, mentre que la hidroxilamina proporciona el fragment –N–OH, produint l'àcid hidroxàmic mitjançant una reacció d'addició nucleòfila. Operacionalment, és necessari controlar la temperatura de reacció i els nivells d'humitat per evitar reaccions secundaries alhora que garanteix el rendiment i la puresa del producte. Un altre mètode emprat habitualment implica la reacció d'halogenurs d'acil amb hidroxilamina. En aquest enfocament, l'àcid carboxílic es converteix primer en un halogenur d'acil, que posteriorment reacciona amb la hidroxilamina per formar l'àcid hidroxàmic. Aquest mètode es caracteritza per una velocitat de reacció més ràpida, menys reaccions secundaries i rendiments més elevats. Industrialment, aquest mètode s'adopta amb freqüència a causa de les seves condicions de reacció suaus i de rendiments constants, el que el fa-adequat per a la producció a gran-escala.
Alternativament, els àcids hidroxàmics es poden sintetitzar mitjançant la reacció d'èsters d'àcid carboxílic amb hidroxilamina-un mètode també conegut com a transesterificació. Aquest enfocament és especialment adequat per a sistemes-sensibles a la humitat, ja que evita el problema de la humitat que afecta negativament els rendiments del producte, un inconvenient potencial del mètode d'àcid carboxílic directe. En seleccionar acuradament els dissolvents i les temperatures de reacció adequades, el mètode de transesterificació permet la producció d'àcids hidroxàmics d'alta -puresa; en conseqüència, s'utilitza àmpliament tant en entorns de laboratori com en la indústria química fina.
